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传统抗蛇毒血清需要数月时间，依赖(yīlài)动物免疫，而如今，诺奖团队开发的(de) AI“蛋白质设计师”只需几秒钟的时间去定制设计一款(yīkuǎn)蛋白。

这项突破(tūpò)不仅让抗蛇毒血清的耐热性突破 78℃、成本直降 90%，更(gèng)预示着人类正式进入“AI 造药”新时代。

蛋白质是生命活动的“全能选手(xuǎnshǒu)”，从细胞结构到免疫防御，全靠它“撑场子(chǎngzi)”。虽然由 20 种氨基酸通过肽键连接形成，但排列组合(páilièzǔhé)方式多到“爆炸”！

如果考虑所有可能的(de)氨基酸排列方式，理论上，蛋白质的种类几乎是无限的。仅 100 个氨基酸的链条，就能拼出(pīnchū) 20*100 种可能，比宇宙原子总数还多！虽然(suīrán)蛋白质的种类几乎无穷，但它们都由 20 种基本(jīběn)氨基酸按照不同顺序和组合方式构成。

生物体(shēngwùtǐ)内的蛋白质种类受基因编码的限制，例如人类基因组大约编码 2 万种蛋白质，而(ér)通过剪切、翻译后修饰(xiūshì)等机制，最终可能形成几十万(jǐshíwàn)种功能各异的蛋白质。不同物种、不同细胞类型甚至相同细胞在不同状态下，都可能表达出不同的蛋白质组合。

蛋白质设计就是利用科学方法让氨基酸以不同(bùtóng)的(de)(de)排列方式“定制”蛋白质，使(shǐ)其具备特定的结构和功能。就像用不同的积木搭建出独特的模型，科学家根据需求排列组合氨基酸，从而创造新的蛋白质。借助计算机模拟和人工智能，我们可以(kěyǐ)更精准地预测和优化蛋白质结构，让它们更稳定、更高效地完成目标任务。

最近科学家通过 AI 设计“抗蛇毒蛋白”，仅用几秒钟(jǐmiǎozhōng)就可以完成人类(rénlèi)百年抗蛇毒的问题。

“慢”！“贵”！“难(nán)”！

据 WHO 统计，全世界每年有 540 万人被蛇咬伤，约 13 万人死于蛇咬伤，因蛇咬伤截肢等造成残疾(cánjí)的人数大约是(shì) 39 万人。蛇毒中的毒性成分进入人体后，会迅速对人体的神经系统(xìtǒng)、心血管系统、凝血系统以及(yǐjí)各类细胞等造成损伤。

全世界每年约有 540 万人被蛇咬伤。图库版权(bǎnquán)图片(túpiàn)，转载使用可能引发版权纠纷

正常情况下，免疫系统对于曾经接触过的病原体能快速做出反应，但绝大多数人在被蛇咬之前并没有接触过蛇毒。所以，被蛇咬后人体(réntǐ)自身的免疫防御(fángyù)很难马上起效(qǐxiào)，往往需要借助外部的抗(kàng)蛇毒血清等治疗手段来尽快中和蛇毒，避免蛇毒对身体造成更严重的伤害。

然而，世界上许多地区都存在严重的抗蛇毒血清不足(bùzú)。

首先，需要从毒蛇体内(tǐnèi)提取出毒液，再将少量毒液注射到马或羊(yáng)等动物的体内，诱导免疫反应的产生。经过多次(duōcì)免疫后，再从动物体内采集血液，分离出血清，即可获得有效的抗蛇毒血清。

一套流程下来，耗时数月，成本高昂(gāoáng)，同时不同地区的蛇种不同，毒液成分(chéngfèn)差异大，传统血清难以覆盖所有蛇毒。

传统的抗蛇毒血清制备过程。图片来源(láiyuán)：参考文献[1]

AI 出手，抗蛇毒血清更加(gèngjiā)有效

近年来，针对传统抗蛇毒血清制备方法的改进研究取得了显著进展(jìnzhǎn)，尤其是人工智能（AI）与计算机辅助(jìsuànjīfǔzhù)设计技术的融合为抗蛇毒血清研发带来了新(xīn)的突破。

2025 年(nián)，美国华盛顿大学蛋白质设计研究所的 David Baker 团队在(zài)《自然》（Nature）杂志发表重磅研究。

他们开发的 RFdiffusion 深度学习方法，可以模拟出对一种广泛存在(cúnzài)于蛇毒中的小型蛋白毒素——三指毒素，具有高亲和力和高特异性的结合蛋白。另外，通过计算设计出的抗蛇毒蛋白具有高热稳定性，可通过微生物发酵策略(cèlüè)大规模(dàguīmó)生产，和传统(chuántǒng)血清制备技术比起来，极大地(dì)降低了生成成本。

发表在《自然》杂志(zázhì)上的研究。图片来源：参考文献[3]

RFdiffusion 可以生成具有(jùyǒu)特定功能的蛋白质结构，其工作(gōngzuò)原理可以分为几个部分：

数据训练：通过分析大量已知蛋白质结构，模型(móxíng)掌握(zhǎngwò)了蛋白质形成的规律。

结构生成：从随机初始化的蛋白质状态出发，逐步(zhúbù)调整氨基酸残基的位置，最终(zuìzhōng)生成稳定的三维结构。

功能优化：通过多轮生成与优化，模型逐步调整蛋白质原子的(de)位置，使其从最初的无序状态演化为符合生物学规律的稳定(wěndìng)构象。

Diffusion 模型的蛋白(dànbái)设计过程。图片来源(láiyuán)：参考文献[2]

研究以 α-眼镜蛇(yǎnjìngshé)毒素和 IA 型细胞毒素为例，这两种毒素均属于三指(sānzhǐ)毒素，其分子结构就像三只手指一样从中央的核心区域伸展出来，但它们的长度(chángdù)、氨基酸构成(gòuchéng)和空间构象都不同，导致毒性机制和引发症状各异。

α-眼镜蛇毒素：主要作用(zuòyòng)于神经系统，阻断神经信号传递(chuándì)，导致肌肉麻痹。

IA 型细胞毒素(dúsù)：通过与细胞膜的脂质双层相互作用，破坏(pòhuài)细胞膜稳定性，引发组织坏死和炎症反应。

基于人工智能的(de)抗血清蛋白设计思路。图片来源：参考文献[3]

那 AI 是如何(rúhé)精准设计抗毒蛋白呢？

在研究中，三指毒素(dúsù)(dúsù)的边缘 β-链是其与受体或抗体相互作用的关键部位，其表面氨基酸决定了毒素的特异性和亲和力。比如，α-眼镜蛇(yǎnjìngshé)毒素的边缘 β-链结构，能精准结合(jiéhé)人体烟碱型乙酰胆碱受体，阻断神经信号传递。

研究团队采用“分子互补”策略(cèlüè)，以 α-神经毒素和 IA 型细胞(xìbāo)毒素为目标毒素，使用 RFdiffusion 模型为目标毒素的边缘 β-链设计出(chū)几何互补的 β-链蛋白，通过空间位阻阻止毒素与受体结合，这就像给(gěi)一半残缺的镜子(jìngzi)，通过科学手段做成互补的另一半。

具体来说，研究团队将目标毒素的(de)(de)(de)晶体结构输入 RFdiffusion 模型，模型依据输入信息和学习到的蛋白质(dànbáizhì)结构规律，调整氨基酸残基的排列，促使生成的结构朝着与目标毒素 β-链互补匹配，并形成稳定的 β-折叠的方向发展，最终构建出与目标毒素互补结合的蛋白质骨干(gǔgàn)结构。

这种设计使抗毒蛋白能紧密结合毒素，阻断(zǔduàn)其与生理(shēnglǐ)受体的相互作用，从而中和毒性。

人工智能设计(shèjì)的(de)抗血清蛋白的实验性能表征。图片来源：参考文献[3]

我们上面提到过，蛋白质的功能依赖于其特定的三维结构，而高温会破坏其内部的氢键(qīngjiàn)、范德华力等(děng)分子间作用力，导致蛋白质变性，如(rú)鸡蛋加热后凝固。

与传统抗体相比，AI 设计的抗毒蛋白展现出卓越的热稳定性：耐受 78°C 以上高温(gāowēn)，远超(yuǎnchāo)传统抗体的耐热极限。常温下长期(chángqī)稳定，减少对冷链运输和储存的依赖，尤其适合热带地区使用。

从(cóng)理论奠基到 AI 革命

蛋白质设计(shèjì)领域经历了从理论萌芽到人工智能驱动的跨越式发展，这一历程堪称现代(xiàndài)生物技术的典范。

20 世纪(shìjì)中期，Christian Anfinsen 提出的"氨基酸序列决定(juédìng)蛋白质三维结构"假说，为计算蛋白质设计奠定了理论基础。随着(suízhe)计算方法的进步，Rosetta 软件的问世标志着蛋白质工程进入新纪元，该工具使(shǐ)科学家能够在计算机上预测并(bìng)设计稳定的蛋白质结构。

2003 年，David Baker 团队在《科学》（Science）杂志发表的(de) Top 7 蛋白研究具有里程碑意义，完全人工设计(shèjì)(shèjì)的蛋白质（98 个氨基酸），并且在自然界中(zhōng)没有同源蛋白。这项突破首次证明计算方法可以设计具有稳定(wěndìng)折叠结构的蛋白质，为从头重新蛋白质设计奠定了基础。

人工智能的(de)(de)引入彻底改变了蛋白质设计领域。2020 年，DeepMind 公司(gōngsī)的 AlphaFold 2 在蛋白质结构预测领域取得历史性(lìshǐxìng)突破，通过深度学习精确预测蛋白质结构，在 CASP 14 竞赛中达到了接近实验的精度。随后，Meta AI 的 ESMFold 进一步(jìnyíbù)加速了蛋白质结构预测，实现(shíxiàn)未知蛋白质的大规模解析，为蛋白质设计提供更丰富的数据基础(jīchǔ)。同时，生成式 AI 的引入带来质的飞跃，RFdiffusion 实现从头设计功能性蛋白质，大幅提高了蛋白质工程的可塑性和(hé)效率。

2023 年，David Baker 团队再创佳绩，进一步推进人工智能在蛋白质(dànbáizhì)设计领域的(de)(de)应用，开发了一种(yīzhǒng)基于深度学习的 AI 算法，成功从头设计出一种具有高(gāo)催化活性和高底物特异性的人造荧光素酶。这是首次完全依赖 AI 生成全新酶类蛋白，标志着人工智能驱动的蛋白质设计从结构预测迈向功能设计(gōngnéngshèjì)的关键转折点。

2024 年，瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖授予 David Baker，表彰其在(zài)计算蛋白质设计方面的贡献，并将另一半(lìngyíbàn)授予 Demis Hassabis和 John M. Jumper，以表彰他们(tāmen)在蛋白质结构预测方面的突破。这一殊荣不仅是(shì)对(duì)个人成就(chéngjiù)的肯定，更是对整个蛋白质设计领域的认可，彰显了计算生物学在现代科学中的核心地位。

AI 蛋白质设计正在突破传统方法的局限(júxiàn)，大幅拓展蛋白质发现的边界。与依赖天然模板(múbǎn)或随机突变的传统方法相比，AI 技术能够突破进化限制，快速生成具有全新功能的蛋白质，如人工酶(méi)、智能生物材料(cáiliào)等。通过深度学习和(hé)生成模型的结合，AI 将蛋白质筛选与优化流程从传统方法所需的数月时间，大幅缩短至数小时或数周。

在医疗应用方面，AI 蛋白质设计展现出广阔前景。除了前文提到的(de)抗蛇毒血清外，这项技术还可开发抗菌、抗病毒蛋白及靶向降解(jiàngjiě)工具，助力耐药性疾病和神经退行性疾病治疗(zhìliáo)。

未来，AI 蛋白质设计与自动化实验技术的(de)结合将带来更多(duō)突破。这种融合将加速蛋白质功能优化过程，推动合成生命系统的构建，为(wèi)精准医疗、绿色能源和合成生物学等领域带来革命性进展。

作者(zuòzhě)丨Denovo团队